Tratamiento farmacológico para la fatiga en los enfermos con cáncer avanzado

El síntoma que presentan con más frecuencia los enfermos con cáncer avanzado es la fatiga o astenia. (Evidence based symptom control in palliative care). Es fuente de preocupación para enfermos y familiares. 

Cuando aparece hay que descartar que su causa no sea una de las recogidas en la Tabla 1. Si se han descartado todos los posibles orígenes susceptibles de tratamiento, solo queda su abordaje farmacológico.

Hemos decidido revisar el abordaje farmacológico del alivio de la fatiga en pacientes con  cáncer avanzado.

La bibliografía más consultada en mi entorno es una Guía de Práctica Clínica de cuidados paliativos (GPC) desarrollada por OSTEBA (Servicio de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del Servicio Vasco de Salud) y que forma parte de las Guías de Práctica Clínica del Sistema Nacional de Salud. Está disponible durante la guardia y es motivo de consulta habitual.

Allí nos reafirma que es el síntoma más frecuente de los Cuidados Paliativos (CP). En el momento que se publicó la guía (2008) no existía una revisión sistemática que evaluara los fármacos susceptibles de ser beneficiosos. Aun así la guía recomienda los corticoides (Prednisona 20-40 mg/día) al haber sido usados ampliamente. Declara de forma explícita que los psicoestimulantes no resultaron eficaces. También que los corticoides son eficaces en el tratamiento de la astenia y anorexia en pacientes en CP aunque las citas que aporta son tres revisiones sistemáticas para el síndrome de caquexia-anorexia. Decides revisar, dada la inconsistencia de las pruebas, en The Cochrane Library.  Encuentras la revisión: Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone P. Drug therapy for the management of cancer-related fatigue. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 7. Art. No.: CD006704. DOI: 10.1002/14651858.CD006704.pub3. Entras en Cochrane plus y pulsas el enlace a la actualización en inglés.

De todos los fármacos que revisa: piscoestimulantes, eritropoyetinas y similares, antidepresivos y progestágenos, solo los primeros aparecen como eficaces (Fig1)

En realidad los psicoestimulantes hoy en día solo se dan a niños hiperactivos y son fármacos que no tienen buena prensa por su asociación a un mal uso (anteriormente se usaron en dietas de adelgazamiento) o a su abuso.

Como en la anterior entrada a este blog vamos a dar por supuesto que no existan importantes sesgos metodológicos que imposibiliten su aplicabilidad.

Vamos a fijarnos en la figura 1. El análisis que hace es una diferencia estandarizada de medias. Esto quiere decir que las unidades de medida de los diferentes estudios fue distinta y han mezclado de forma ponderada los diferentes resultados. Compruebas que el resultado que es el diamante final es significativo porque no toca la línea de no significación que es el 0 en la diferencia de medias. Después revisas el valor de la heterogeneidad, que es la estimación del grado de diferencias de los estudios. Viene dado estadísticamente por la I². Esta es de 0, lo que significa que al menos estadísticamente no sugiere que existan diferencias importantes que impidan mezclar los resultados y obtener un resultado combinado. Esto no debe confundirnos porque sabemos que pueden existir diferencias importantes desde el punto de vista clínico que impidan que asumamos que es una población “parecida” la de todos los ensayos. El tipo de tumor, el estadiaje, la edad media, el estadio funcional, el estadio basal para la fatiga, las dosis de los fármacos, el distinto seguimiento, etc. Vamos a repasar alguna de ellas. Revisas las tablas de la revisión y descubres que en todos los estudios menos en Auret que usó el “Brief Fatigue Inventory” se usó la escala FACIT-F para medir la fatiga. Auret, Bruera, Lower incorporaban cualquier tipo de tumor en los ensayos. Butler solo tumores cerebrales y Mar Fan enfermas con cáncer de mama. Las dosis de Auret, Bruera y Butler eran de 20 mg de Metilfenidato mientras que en Lower eran de 5 mg de Dexmetilfenidato  y de 10 mg de Metilfenidato. Auret y Bruera tuvieron los seguimientos mas cortos, de una semana, mientras que Butler y Lower se siguieron hasta 8 semanas y en Mar Fan se siguieron hasta 12 semanas. Lower y Mar Fan se interrumpieron precozmente por no poder incorporar a mas enfermos. La mayoría de los estudios incorporaron enfermos con un ECOG bajo o con PS también muy bajo con buena calidad de vida. Aunque no sabemos si la situación basal de estos enfermos para la fatiga sería muy parecida a la de tu entorno. Hay una forma de saber la magnitud de la ganancia en la escala del FACIT-F mediante una simulación. Eliminar el único estudio que no puede estar en este tipo de análisis (Auret) pues es el que no usa este tipo de escala de medida. En esta simulación el valor resumen es aun mejor, con una rebaja de 3 puntos y medio en el grado de fatiga forma significativa (pues tampoco llega al valor de 0). (Fig.2)

Se trata de saber si una diferencia del FACIT-F de 2 puntos como presenta la revisión ó en este caso de mas de 3 puntos además de estadísticamente significativa representa diferencias clínicas importantes. Buscas en PubMed y efectivamente es así. (Cella).

¿Qué sabemos de los efectos secundarios? La revisión nos dice que no hay mas efectos secundarios en el grupo de tratamiento que en los grupos de placebo. Sin embargo lo que más nos interesa es saber de forma desagregada qué pasa con los efectos adversos que pueden empeorar la calidad de vida en los enfermos en esta circunstancia, como taquicardia, crisis de ansiedad, insomnio, o anorexia. No lo sabemos, no lo describen. Habría que ir a los estudios individuales y extraer esta información. Buscamos en PubMed y encontramos los resultados: (Tabla 2)

Los introducimos en REVMAN que es un software libre de la Colaboración Cochrane para realizar revisiones sistemáticas y generamos los forest plot  para aquellos efectos adversos que aparecen en mas de dos estudios. (Fig. 3)

La frecuencia de efectos adversos no es significativamente diferente salvo  para las nauseas. Hay que ser cautos porque podrían estar infrarepresentados por el escaso tiempo de seguimiento, el pequeño tamaño muestral y el propio diseño de los estudios que contemplaron seguridad como un resultado secundario o marginal. De hecho algunos resultados resultan cuanto menos paradójicos, como el que la taquicardia sea más frecuente en el grupo placebo que en el de la anfetamina (Bruera)

Una vez mas, tienes la misma sensación. No hay buena información próxima, pues la Guía Clínica, como la mayoría de ellas que no se actualizan cada uno o dos años está obsoleta, cuando no presenta conflictos de intereses no declarados. Has buscado y encontrado información de calidad en la revisión sistemática, a pesar de lo cual te ha sido insuficiente y has tenido que acabar revisando información desde estudios primarios. Hay evidencia de su efectividad en enfermos y has encontrado que es clínicamente relevante, pero hay que contar los posibles efectos adversos: nauseas, ansiedad, taquicardia, insomnio, pérdida de apetito.

Al final decides que probablemente solo lo aplicarías en enfermos con una muy buena calidad de vida, activos y en los que la astenia supusiera una  merma en su relación con su entorno de trabajo, ocio o familia. Estos enfermos con buena calidad de vida, PS o ECOG bajos, son los que raramente manejas en tu entorno.

También tienes claro que a la velocidad que se acumula el conocimiento no es una buena idea seguir la guía clínica, claramente desfasada desde que se editó.

PD: Toda la información de los ensayos se ha podido conseguir a través de la red de internet de la Universidad de Valencia en 15 minutos.